Su primer gabinete estuvo integrado por liberales, conservadores y nacionales.

Una de sus primeras preocupaciones fue restablecer la tranquilidad tras la guerra civil de 1859, para lo cual dictó una ley de Amnistía (1861) que benefició a todos los desterrados por causas políticas desde 1851 –año en que también se había producido un conflicto civil que terminó con gente exiliada.

En 1862, por diferencias de criterio, el Partido Nacional se distanció del gobierno, al igual que un grupo de liberales. Gran parte de estos formaron el Partido Radical, que pugnaba principalmente por la reforma inmediata de la constitución de 1833 y la imposición de la enseñanza laica (ver glosario).

Después de esta escisión, el gobierno se apoyó en la fusión liberal-conservadora, que se había formado a fines del gobierno de Manuel Montt.

El hecho internacional más importante de este período fue la Guerra con España (1865-1866), detallada más adelante. Una vez que finalizó, Pérez fue reelecto para el período 1866-1871.

Las principales obras de este gobierno fueron la organización de la policía, el correo, el sistema de telégrafos –por el sur esta línea se extendió hasta Nacimiento– y la construcción de caminos y líneas para los ferrocarriles. Se edificó el puente sobre el río Maipo y las líneas férreas entre Santiago y Valparaíso (1863), y de San Fernando a Curicó, entre otros.

Se afianzó la colonización alemana de las zonas de Llanquihue, Osorno y Valdivia (X Región), y se inició la pacificación de la Araucanía (IX Región).

En materia legal, el 27 de julio de 1865 se promulgó una ley que estableció la libertad de culto, que permitía a quienes no fueran católicos practicar su culto en edificios particulares y fundar y sostener escuelas privadas para la enseñanza de sus religiones.

En 1871, mediante una reforma a la constitución de 1833, se prohibió la reelección del Presidente de la República desde el período siguiente (1871-1876). Por lo tanto, el gobierno de Pérez fue el último de los decenios presidenciales, que se habían iniciado con José Joaquín Prieto (1830-1841).